南科大谭斌团队Nat. Catal.:脲基导向的烯烃和炔烃的不对称二卤化

众所周知,邻二卤代烷烃广泛存在于天然产物、生物活性分子和药物分子中(图1a)(www.2zn.net)。烯烃的二卤化反应是同时构筑两个碳卤键最为直接有效的方法,然而,控制该类反应的立体选择性难度较大。直到2011年,Nicolaou等人才首次实现了烯烃的催化不对称二氯化反应。此后,化学家们陆续报道了有机催化的二氯化和二氟化以及过渡金属促进的二溴化、溴氯化和二氯化方法(图1b)。尽管这些方法应用在含卤素天然产物的不对称全合成邻域展现出了显著的优势,然而现有的每种方法仍存在反应类型单一的问题(图1c),特别是不对称溴氟化仍难以实现。另一方面,尽管碱金属卤化物廉价易得,但它们在有机溶剂中溶解度低、亲核性弱,与催化剂或烯烃之间缺乏有效的相互作用,因此将其应用于不对称二卤化反应中存在一定的局限性和挑战性。相比之下,脲和硫脲与卤化物阴离子的结合能力较强,例如Jacobsen课题组利用手性脲和硫脲作为阴离子键合催化剂,实现了一系列不对称转化;而Gouverneur课题组则是利用手性脲作为氢键相转移催化剂,实现了不对称亲核氟化(图1e)。

近日, 南方科技大学谭斌教授团队 将脲基作为分子内卤负离子导向实体,利用有机催化实现了烯烃的不对称二卤化反应(图1f),高立体和区域选择性地制备了一系列均/异二卤化物,烯烃类底物无论 Z/E 构型均能获得优异的结果。另外,作者还将该策略扩展到 炔烃的不对称二卤化,从而得到( E )-式的轴手性邻二卤代芳基烯烃 (图1d)。相关成果发表在 Nature Catalysis 上,第一作者为 吴三博士。

图1. 研究背景及本文的策略。图片来源: Nat. Catal.

反应优化

首先,作者选择烯烃 S1为模板底物、 N -溴代琥珀酰亚胺(NBS)和LiCl为卤源,对烯烃的不对称溴氯化反应条件进行了优化(图2)。对催化剂、溶剂、温度以及LiCl的当量进行广泛筛选后,最终得到了最优反应条件:即以 C1(5 mol%)为催化剂、NBS(1.2 equiv.)和LiCl(10 equiv.)为卤源、TFE和C H3 CN(v/v=3:1)为混合溶剂于-30 ℃下进行反应,能以96%的分离收率和91% e.e.值得到目标产物 1,X-射线衍射分析证实其绝对构型为(2 R , 3 S )。

图2. 烯烃不对称溴氯化条件优化。图片来源: Nat. Catal.

烯烃的底物拓展

在最优条件下,作者首先对烯烃的不对称溴氯化反应的底物范围进行了考察(图3),结果显示无论是脲苯环( 2-6)还是肉桂基芳环( 7-13)甚至烷基取代的底物( 14-17)都能以中等至较好的收率和优异的对映选择性得到目标产物,特别是产物 16还能以10 mmol 规格进行制备(收率:98%;e.e.值:92%)。此外,( Z )-烯烃底物( 18-22)也能兼容该反应,以中等至接近定量的收率和优异的对映选择性得到所需产物。其次,作者对不对称二溴化反应进行了底物范围的拓展(图4)。对反应条件进行稍加修改后,作者发现无论烯烃的几何形状如何,都能以中等至极好的收率、优异的对映选择性和非对映选择性得到所需的邻二溴化物( 23-36),并通过X-射线衍射分析证实 23的绝对构型为(2 R , 3 S )。类似地,( Z )-烯烃底物( 37-41)也能实现这一转化,得到相应的邻二溴烷烃,特别是产物 41含有溴取代的季碳中心。最后,作者探究了不对称溴氟化反应的底物范围(图5)。在KF为氟源的条件下,以良好至优异的对映选择性制备了一系列溴氟化产物( 42-46),尽管收率中等。需要指出的是,通过改变催化剂的双键几何结构和手性,就能以极好的立体选择性获得四种立体异构体( syn - 47、 ent - syn - 47; anti - 47、 ent - anti - 47)。

图3. 烯烃不对称溴氯化底物范围。图片来源: Nat. Catal.

图4. 烯烃不对称二溴化底物范围。图片来源: Nat. Catal.

图5. 烯烃不对称溴氟化底物范围。图片来源: Nat. Catal.

烯烃不对称二卤化反应的应用

为了考察碱金属阳离子对二溴化反应的影响并扩大溴源的选择范围,作者在四种代表性底物( trans -芳基底物 S1、 trans -烷基底物 S16、 cis -芳基底物 S18和 cis -烷基底物 S21)上对KBr和NaBr的应用进行了研究(图6a),发现两者都能以极好的立体选择性实现转化,尽管KBr 的收率略低。为了证实该方案的实用性,作者将催化剂负载降低为2mol%、LiCl用量降低到5.0个当量进行了 18和 ent - 18的克级规模合成,其中产物 18C1催化剂下的收率为94%,e.e.值为98%;而对映体( ent - 18)在 C2催化剂下的收率为96%,e.e.值为99%(图6b)。另外, ent - 18还可以在 Et3 N的作用下发生分子内环化得到产物 49,后者中的溴原子很容易地被另一种亲核试剂(如苯甲酸根离子)取代,从而以接近定量的收率得到产物 50(图6c)。另一方面,脲基很容易地转化为碳二亚胺( 51-53),后者( 53)与苯基溴化镁在低温下进行加成反应生成取代的苯甲脒,随后在 Et3 N的作用下进行环化,以两步77%的总收率和99%的e.e.值获得产物 55

图6. 扩展及转化。图片来源: Nat. Catal.

炔烃的不对称二卤化反应的底物范围

接下来,作者选择炔基脲( S31)为模板底物对炔烃的不对称二卤化反应条件进行优化,发现在 C2(10 mol%)为催化剂、NBS(1.2 equiv.)和LiCl(100 equiv.)为卤源、TFE和C H3 CN为混合溶剂的条件下,能以95%的收率和90%的e.e.值获得所需的( E )-式轴手性二卤代烯烃( 56),X-射线衍射分析证实其绝对构型为 S 。如图7所示,多种基团(如卤原子、氰基、硝基、苯基、甲基、酯基、酰胺、叔丁基-)取代的炔基脲都能兼容该反应,以中等至较好的收率和优异的对映选择性得到所需的轴手性二卤代烯烃( 57-72),特别是产物 63还能以克级规模制备(收率:94%;e.e.值:92%)。将炔基邻位的叔丁基替换为其他的大位阻取代基时反应也能得到较好的结果( 73-75),其中引入的末端烯烃在该反应中能够兼容,最终以61%的收率分离得到了仅碳碳三键反应的产物 75,这一结果表明导向基脲的引入有利于反应化学选择性的控制。另外,作者对反应条件进行稍加修改后,还实现了炔烃的不对称二溴化( 76-79)。

图7. 炔烃二卤化底物范围。图片来源: Nat. Catal.

反应机理

为了进一步探究反应机理,作者进行了一系列对照实验。如图8a所示,当两个N-H键都被甲基保护时,在最优条件下没有分离出所需的溴氯化或二溴化产物;当苯胺N-H键被选择性地保护时,检测到痕量的预期溴氯化产物 82,同时以26%的收率和17%的e.e.值得到二溴化产物 83;当烯丙胺N-H键被选择性地保护时,分别得到了溴氯化产物 84和二溴化产物 85,但收率和对映选择性较差。这些结果表明脲上的两个N-H键对反应活性和立体选择性都至关重要。随后,作者以9-均三甲苯基-3,6,10-三甲基吖啶-10-高氯酸铵(光敏剂- 1)为光催化剂,通过可见光诱导在氧气下脱除轴手性溴氯代芳基烯烃 56的脲导向基,以中等的产率将化合物 56转化为α,β-不饱和醛 86,同时e.e.值完全保留(图8b)。该产物为高度官能团化的苯乙烯类衍生物,双键上同时连有芳基、溴、氯、以及醛基四种不同类型的取代基,有利于进一步选择性转化。另外,烯烃溴氯化产物 16还可以在酸性条件下进行分子内环化,接着用盐酸甲醇溶液处理便可得到环状化合物 88(图8b)。

图8. 控制实验及保护基的脱除。图片来源: Nat. Catal.

总结

谭斌教授团队利用脲基对卤素负离子的强亲和力,在有机催化的作用下实现了烯烃和炔烃的不对称二卤化反应。该反应具有以下优势:首先,LiCl、LiBr、NaBr、KBr和KF等碱金属卤化物是极好的亲核卤素源,可以轻松地实现多样性双卤化且能进行克级规模合成;其次,具有芳基或烷基取代基的( Z )-和( E )-烯烃均能以优异的收率、区域和立体选择性进行转化。第三,通过选择合适的几何异构体和不同的催化剂,可以轻松地获得所有四种立体异构体。最后,炔烃的阻转选择性二卤化反应还可得到手性纯的( E )-邻位二卤代烯烃阻转异构体。

Urea group-directed organocatalytic asymmetric versatile dihalogenation of alkenes and alkynes

San Wu, Shao-Hua Xiang, Shaoyu Li, Wei-Yi Ding, Lei Zhang, Peng-Ying Jiang, Zi-An Zhou, Bin Tan

Nat. Catal., 2021, 4 , 692–702, DOI: 10.1038/s41929-021-00660-8

导师介绍

谭斌

https://www.x-mol.com/groups/tan_bin

感谢论文作者团队帮助审阅修改本文!

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